癌癥作為當今世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，僅2024年全球新增癌癥患者就高達2000萬。而癌癥腫瘤治療失敗的重要原因之一，是化療藥物對腸道菌群的破壞及其引發(fā)的“免疫-腫瘤-微生物組（IOM）軸”失衡。已有研究表明，超過40%的化療患者會出現(xiàn)不同程度的腸道菌群紊亂。現(xiàn)有臨床解決方案主要依賴口服益生菌制劑，但游離的活菌在強效化療藥物環(huán)境中異常脆弱，難以實現(xiàn)預期的腸道菌群重建和免疫調(diào)節(jié)。因此，突破這一臨床困境，有望切實提高癌癥綜合治療效果。
近日，四川大學郭俊凌教授與四川農(nóng)業(yè)大學杜曉教授團隊攜手在國際頂級期刊ACSNano發(fā)表研究成果，該研究首創(chuàng)“多酚超粒子盔甲益生菌”（supraLBT），有效解決了化療過程中腸道菌群失衡的難題，從而顯著提升化療效果，為改善癌癥患者治療效果和生活質(zhì)量帶來了新希望。該論文的通訊作者為四川大學郭俊凌教授、四川農(nóng)業(yè)大學杜曉教授、四川大學何云翔副研究員，第一作者為四川農(nóng)業(yè)大學2022級博士研究生劉琴玲。
四川大學郭俊凌教授團隊長期致力于植物多酚（單寧）的基礎科學和前沿應用研究，自2014年與FrankCaruso教授團隊共同定義了由18種金屬離子構建的金屬多酚網(wǎng)絡材料平臺（Metal-PhenolicNetworks，MPNs，Angew.Chem.2014，引用超過1100次），該團隊深入研究了多酚獨特的界面相互作用，發(fā)展了植物多酚高值轉(zhuǎn)化體系（Science2018;Nat.Nanotechnol.2016,2025;Sci.Adv.2021;CellBiomaterials2025;Nat.Commun.2022;Matter2023,2025;Angew.Chem.2019,2023,2024,2025;Adv.Mater.2013,2020,2023;Appl.Phys.Rev.2022;Chem.Soc.Rev.2022;EnergyEnviron.Sci.2019;Environ.Sci.Technol.2023;ACSNano2023,2025等）。
在該研究中，團隊創(chuàng)新性地通過綠茶多酚（EGCG）與食品級的牛奶蛋白自組裝在單個益生菌（EcN）表面，構建了一種新型的“多酚超粒子”保護層，這種獨特的結構設計使益生菌能夠在強效化療藥物環(huán)境下保持活性，有效解決了傳統(tǒng)益生菌療法在化療患者中存活率低的關鍵難題（圖1）。這種經(jīng)納米技術改造的益生菌不僅能維持腸道菌群平衡，還能顯著增強機體抗腫瘤免疫反應，為化療的療效提升提供了全新策略。
圖1.SupraLBT的制備及其化療-免疫協(xié)同治療效果
茶多酚超粒子納米盔甲構建后，研究團隊多種表征方法分析證實了茶多酚超粒子能成功黏附在單個EcN表面（圖2）。經(jīng)化療藥物阿霉素作用，supraLBT展現(xiàn)出遠高于游離EcN的存活率，4小時存活率提高56倍，8小時差異擴大至133倍。這種防護在化療藥柔紅霉素作用下同樣有效。
圖2.SupraLBT的表征及其在化療藥物環(huán)境中的活性
團隊進一步通過石英晶體微天平動力學分析，發(fā)現(xiàn)納米盔甲對阿霉素的吸附速率較空白金片提升21倍（7秒vs152秒達平衡），通過高效液相色譜法證實supraLBT可清除55?86%游離化療藥物（圖3）。再通過分子模擬，團隊發(fā)現(xiàn)EGCG與藥物分子間的弱相互作用構成的“分子海綿”效應，對長效護航EcN發(fā)揮了關鍵作用。
圖3.多酚超粒子保護supraLBT抵御化療藥物的分子機制
隨后，團隊在化療性腸炎小鼠模型中評估了supraLBT的治療潛力。在第10天，supraLBT的腸道定植率是游離EcN的7.57倍。連續(xù)19天口服supraLBT，小鼠的小腸和結腸長度接近對照組，緊密連接蛋白ZO-1和occludin-1的表達量顯著提升。腸組織病理分析顯示supraLBT能修復化療導致的隱窩結構損傷、免疫細胞浸潤。
SupraLBT聯(lián)合化療組組的腫瘤消退效果是僅化療組的2.35倍（圖4）。此外，supraLBT顯著上調(diào)了腫瘤中CD8+T淋巴細胞的浸潤，減少Treg細胞的募集，表明腸道屏障功能的恢復可能影響T細胞在腫瘤中的浸潤。
圖4.SupraLBT通過調(diào)控T細胞及重建IOM軸增強化療
在不開展化療的情況下，連續(xù)19天口服supraLBT也能顯著抑制腫瘤生長，是口服游離EcN的1.51倍，并上調(diào)腫瘤組織內(nèi)TNF-α、IFN-γ等抗炎因子（圖5）。16SrDNA測序分析發(fā)現(xiàn)，supraLBT特異性富集阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila）。這些改變的微生物群落可能通過多種機制促進抗腫瘤免疫，包括合成生物活性代謝物、加強腸道屏障完整性和調(diào)節(jié)宿主免疫途徑。
圖5.SupraLBT通過調(diào)控腸道菌群增強抗腫瘤免疫應答
綜上所述，supraLBT作為一種新型的化療輔助治療策略，在腸道菌群保護、腸道炎癥調(diào)節(jié)、增強化療療效和調(diào)控化療免疫治療方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。這為腫瘤化療的增效減毒提供了創(chuàng)新性解決方案，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。
Oral nanoarmored live bacterial biotherapeutics bearing polyphenol-based supraparticles enhance chemotherapy via re-establishing immuno-oncology-microbiome axis
Qinling Liu, Yue Wu, Qingxin Fan, Jialing Liu, Yan Chen, Yuanmeng He, Wenqi Wei, Haojie Zhang, Yueling Zhao, Yunxiang He*, Xiao Du*, and Junling Guo*
ACS Nano, 2025, DOI: 10.1021/acsnano.5c01158
通訊作者簡介
郭俊凌，教授，博士生導師，國家級人才計劃，皮革化學與工程教育部重點實驗室副主任，哈佛大學Wyss研究員，英屬哥倫比亞大學客座教授?，F(xiàn)任教育部重大獎項/人才評委專家、全國學科評估專家、成都市委統(tǒng)戰(zhàn)部“歐美同學會”副秘書長、成都市工商聯(lián)（總商會）專委會專家等。以項目或課題負責人承擔國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金面上項目、四川省重點研發(fā)計劃等，獲得四川“天府峨眉”領軍人才，蘇州市/高新區(qū)領軍人才，成都市“蓉漂計劃”領軍人才，成都市高新區(qū)“產(chǎn)業(yè)教授”等。曾畢業(yè)于四川大學輕工學院（石碧院士、廖學品教授）、墨爾本大學（英國皇家學會院士、澳大利亞科學院院士FrankCaruso），哈佛大學（美國工程院院士、美國醫(yī)學院院士SamirMitragotri）。主要圍繞植物多酚高值轉(zhuǎn)化與跨領域應用研究，發(fā)展了吸附分離體系、藥物精準遞送體系、細胞工程化體系，共發(fā)表論文240余篇，其中以第一/通訊作者發(fā)表在Science、Nature、Cell等國際頂級期刊的正刊（Science2018）和子刊（NatureNanotechnology2016,2025、ScienceAdvances2021、NatureCommunications2022、CellBiomaterials2025、Matter2023,2025等），總被引9300余次，H指數(shù)50，申請及授權PCT/中國/美國專利40余項。
https://www.x-mol.com/university/faculty/65705
杜曉，二級教授，博士生導師。中華優(yōu)秀茶學教師，中國茶葉學會審評師資班授課教師，中國茶葉學會審評專家，中國農(nóng)促會茶葉專家，四川省茶學會副理事長。主要研究方向：茶葉風味學與營養(yǎng)健康。獲四川省政府科技進步一等及三等獎3項，審定省級茶樹品種3個，獲國家授權發(fā)明專利3件；已發(fā)表科研論文120余篇，出版教材（專著）8部；獲四川省優(yōu)秀教學成果3項；主持國家重點研發(fā)課題1項（專項／3項）；獲四川省同心專家服務先進個人（7廳局），獲科技部／四川省優(yōu)秀科技特派員。
何云翔，四川大學輕工科學與工程學院副研究員。以項目或課題負責人承擔國家自然科學基金項目、中國博士后科學基金特別資助（站前）項目、四川省科技廳項目等。畢業(yè)于英國布里斯托大學（師從英國皇家學會院士IanManners教授）。主要從事植物多酚超分子多級次自組裝行為研究，聚焦多酚先進功能材料在生物醫(yī)學領域應用。代表性成果發(fā)表于Sci.Adv.、J.Am.Chem.Soc.、Angew.Chem.、Chem.Sci.、Appl.Phys.Rev.、Environ.Sci.Technol.等國際頂級期刊，申請及授權國家發(fā)明專利10項。獲得四川省博士后特別資助、川渝科學技術大會優(yōu)秀論文獎（2021二等獎，2023三等獎）。
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